Skóra jest największym narządem ciała ludzkiego, a jej podstawową funkcją jest integracja organizmu z otoczeniem, oraz ochrona narządów wewnętrznych przed szkodliwymi wpływami środowiska zewnętrznego (mechanicznymi, chemicznymi, fizycznymi, infekcyjnymi). Ponadto, odgrywa  znaczącą rolę w regulacji gospodarki cieplnej, wydzielniczej, resorpcyjnej, wodno-elektrolitowej i metabolicznej ustroju.

W ostatnich latach podkreśla się rolę skóry w nadzorze immunologicznym, głównie w inicjowaniu i wspomaganiu miejscowej reakcji odpornościowej i zapalnej w odpowiedzi na wnikające do niej antygeny. Możliwe jest to dzięki obecności wyspecjalizowanej tkanki limfatycznej będącej istotną częścią układu odpornościowego człowieka określanej jako układ immunologiczny skóry (skin immune system – SIS). W skład układu immunologicznego skóry  wchodzą komórki naskórka i skóry właściwej, które zbiorczo określa się jako tkankę limfatyczną związaną ze skórą (skin associated lymphoid tissue – SALT) (1). 

Zalicza się do nich m. in. keratynocyty, komórki Langerhansa, limfocyty T, komórki śródbłonka naczyń, makrofagi, granulocyty obojętnochłonne (neutrofile), komórki tuczne (2).

Mimo poznania zasadniczych reakcji zachodzących pomiędzy poszczególnymi elementami układu immunologicznego skóry i ich znaczenia dla odporności ustroju, mechanizmy patogenetyczne związane z ich dysfunkcją nie zostały jak dotąd dokładnie poznane.

KOMÓRKI UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO SKÓRY

Najbardziej istotną rolę w odpowiedzi immunologicznej w skórze pełnią keratynocyty, komórki Langerhansa oraz limfocyty, które miejscowo w niezmienionej chorobowo skórze występują w niewielkich ilościach, natomiast w stanach chorobowych napływają masowo z naczyń krwionośnych.

Keratynocyty stanowią ponad 95% masy komórkowej naskórka, dlatego też są bardzo istotną częścią SIS. Udział keratynocytów w reakcjach odpornościowych w skórze zależy przede wszystkim od zdolności tych komórek do produkcji wielu cytokin mających właściwości immunomodulujące m.in.: IL-1, IL-3, IL-6, IL-8,  IL-12, IL-18, GM-CSF oraz TNF-α (3, 4). W dermatozach, w których dominują zjawiska odporności komórkowej produkują ponadto inne cytokiny czy czynniki wzrostu m.in.: IFN-α i β, TGF-α i β, FGF, PDGF. Uwalniane cytokiny nasilają miejscowy proces zapalny oraz indukują bądź nasilają aktywację limfocytów i innych komórek immunologicznych naciekających naskórek i skórę właściwą (5, 6).

W wielu przewlekłych stanach chorobowych, również po długotrwałej ekspozycji na działanie promieni nadfioletowych, na powierzchni keratynocytów dochodzi do indukcji antygenów ICAM-1 i MHC klasy II. Te ostatnie, w warunkach prawidłowych nie występują  na niepobudzonych keratynocytach.  Dzięki temu mogą one pełnić funkcję komórek prezentujących antygen (4, 7).

Komórki Langerhansa odgrywają decydującą rolę w zapoczątkowaniu odpowiedzi immunologicznej oraz w mechanizmach powstawania zmian chorobowych w skórze. Stanowią one 3-8% wszystkich komórek naskórka. Pochodzą ze szpiku i posiadają wszystkie cechy „profesjonalnych” komórek prezentujących antygen (antigen presenting cells – APC). Są odpowiedzialne za przetwarzanie (endocytoza, proteoliza wewnątrzkomórkowa, egzocytoza) i prezentację antygenów bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, alergenów chemicznych, antygenów nowotworowych i innych zmodyfikowanych antygenów tkankowych. Mają podstawowe znaczenie w reakcjach uwarunkowanych alloantygenami np. w przypadku odrzucania przeszczepów skóry, w mechanizmach przeciwnowotworowego i przeciwwirusowego nadzoru immunologicznego, oraz w reakcjach alergicznych związanych z nadwrażliwością kontaktową (2, 8, 9).

W obrębie zdrowego naskórka występuje niewielka ilość limfocytów. Stanowią one jedynie około 2% komórek wchodzących w skład układu SIS.

W większości są to limfocyty T o fenotypie CD8. Posiadają znikomą ilość receptorów antygenowych na swojej powierzchni w porównaniu do limfocytów znajdujących się w innych tkankach. Chociaż rola śródnaskórkowych limfocytów T nie jest jeszcze dokładnie poznana, sugeruje się, że mogą brać udział w reakcjach naturalnej cytotoksyczności, podobnie do komórek NK (10). Uważa się, że ich odpowiednikiem u myszy są limfocyty  śródnaskórkowe, często określane jako dendrytyczne, naskórkowe limfocyty T. Wykazują one wysoką ekspresję receptora TCR (T-cell receptor) limfocytów  dla podjednostki γδ. Komórki te występują w dużej ilości w układzie immunologicznym błon śluzowych przewodu pokarmowego, określane są wówczas jako limfocyty śródnabłonkowe. Uczestniczą w rozpoznawaniu obcych antygenów pojawiających się na powierzchni błon śluzowych ograniczając penetrację czynników potencjalnie szkodliwych i broniąc błony śluzowe przed zagrożeniami z zewnątrz (10, 11). Limfocyty T zarówno o fenotypie CD4 jak i CD8, oraz rozproszone makrofagi występują w obrębie tkanki łącznej skóry właściwej, głównie wokół naczyń krwionośnych, podobnie jak w innych narządach. Wykazują zwykle cechy morfologiczne typowe dla aktywowanych limfocytów T (CD25), bądź komórek pamięci (CD45RO) (12).

ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA W SKÓRZE

Komórki Langerhansa rozpoznają antygen i prezentują go limfocytom T. Prezentacja ta jest bardzo złożonym procesem. Uczestniczy w niej wiele powierzchniowych cząstek zlokalizowanych na powierzchni kooperujących ze sobą komórek.

Z naskórka komórki Langerhansa wędrują naczyniami limfatycznymi do regionalnego węzła chłonnego gdzie osadzają się w strefie przykorowej węzła chłonnego (8, 9). Na powierzchni komórek Langerhansa występują m.in. receptory chemotaktyczne, które reagują na chemokiny wydzielane przez komórki naczyń limfatycznych oraz komórki węzłów chłonnych. Wydzielane cytokiny i wzajemne interakcje pomiędzy odpowiednimi receptorami i ich ligandami powodują uwolnienie komórek Langerhansa z naskórka i ich wędrówkę oraz zasiedlanie węzłów chłonnych (9, 13). W czasie swej wędrówki ze skóry nabierają charakterystycznych cech komórek dendrytycznych, zmieniają swoją morfologię od komórek nieokreślonych poprzez komórki welonowate, aż po komórki splatające się.

Czynnikami, które zapoczątkowują i nasilają migrację i dojrzewanie komórek Langerhansa są cytokiny wydzielane przez naskórek, szczególnie IL-1β i TNF-α  (14). Istnieją również cytokiny hamujące ww. procesy do których należy m. in. IL-10 (9).

W strefie przykorowej regionalnego węzła chłonnego, obserwuje się odczyn blastyczny związany z aktywacją limfocytów T, oraz tworzeniem swoistych klonów limfocytów T pomocniczych, co doprowadza do powstawania komórek efektorowych (15). Powstają również komórki pamięci (CD45RO) zdolne do natychmiastowego działania w odpowiedzi na powtórne napotkanie poznanego antygenu (16). Z węzłów chłonnych komórki przemieszczają się do krwioobiegu.

Wędrówka limfocytów z krwi obwodowej do skóry odbywa się w ściśle określonym miejscu łożyska naczyniowego, głównie w żyłkach pozawłosowatych, lub w tzw. żyłkach z wysokim śródbłonkiem znajdujących się w narządach limfatycznych. Wtórne zasiedlanie naskórka przez limfocyty, możliwe jest dzięki obecności tzw. adresyn naczyniowych, na powierzchni komórek śródbłonka naczyń żylnych, będących ligandami dla receptorów zasiedlania limfocytów. Selektywny napływ limfocytów T i B zarówno efektorowych jak i komórek pamięci możliwy jest dzięki wydzielanym miejscowo chemokinom i molekułom adhezyjnym (11). Śródnaskórkowe limfocyty T, podobnie do limfocytów T występujących w skórze właściwej, posiadają na swej powierzchni receptor zasiedlania CLA-1 rozpoznawany przez selektyny E na powierzchni komórek naskórka. Należy zaznaczyć, że tylko niewielka liczba krążących limfocytów T posiada ekspresję antygenu CLA-1, który syntetyzowany jest w mikrośrodowisku skóry podczas aktywacji komórek T, w odpowiedzi na cytokiny. Przypuszcza się, że epidermotropizm limfocytów T związany jest z obecnością selektyn E na powierzchni keratynocytów, jednak zjawisko to nie zostało jeszcze do końca wyjaśnione (11, 17).

W skórze właściwej rolę komórek prezentujących antygen limfocytom T pełnią makrofagi i komórki śródbłonka naczyń żylnych. Większość spośród skórnych limfocytów T to komórki wcześniej aktywowane lub komórki pamięci. Miejscowe reakcje limfocytów T z makrofagami bądź z komórkami śródbłonka w większości prowadzą do powstawania wtórnej odpowiedzi immunologicznej.

WPŁYW PROMIENIOWANIA UV NA SKÓRĘ

W ostatnich latach zaobserwowano ogromny postęp w identyfikowaniu mechanizmów molekularnych związanych z działaniem promieniowania UV na układ odpornościowy człowieka. Ekspozycja na promieniowanie UV wywołuje lokalne i ogólnoustrojowe zmiany w odpowiedzi immunologicznej. Wpływa na funkcje komórek naskórka – Langerhansa, keratynocytów, melanocytów poprzez uwalnianie rozpuszczalnych mediatorów (cytokin, chemokin, czynników wzrostu, eikozanoidów, lipoprotein). Promieniowanie nadfioletowe nasila ekspresję wybranych receptorów na powierzchni zmienionych komórek oraz indukuje ich apoptozę (18).

Głębokość wnikania promieniowania nadfioletowego uzależniona jest od jego długości fali. Promieniowanie UVB (320-280 nm) dociera do wszystkich warstw naskórka, jednakże nie przechodzi poza warstwę podstawną, podczas gdy promieniowanie UVA (400-320 nm) przenika zarówno do komórek naskórka jak i głębszych warstw skóry właściwej. Należy pamiętać o znaczącym, układowym oddziaływaniu promieniowania UVA, które penetrując głęboko do mikrokrążenia działa na komórki krwi obwodowej, co może mieć wpływ na ogólnoustrojowe reakcje odpornościowe.

Jednym z najważniejszych, niekorzystnych efektów działania promieniowania UV jest wywoływanie miejscowej immunosupresji. Obecnie uważa się, że za ten stan odpowiedzialne jest w głównej mierze promieniowanie UVB, które przy długotrwałej, niskiej ekspozycji indukuje zaburzenia lokalnych mechanizmów prezentacji antygenów oraz selektywny napływ limfocytów T supresorowych zarówno do naskórka jak i  do skóry właściwej (19). W procesie tym znaczącą rolę odgrywają cytokiny hamujące układ odpornościowy (IL-10, IL-12, IL-1β, TNF-α).
 
Badania ostatnich lat wykazały, że w wyniku narażenia nawet na niewielkie dawki promieniowania UVB dochodzi do zmniejszenia liczby komórek Langerhansa oraz zmiany ich morfologii związanej m.in. z utratą wypustek dendrytycznych, zanikiem ziarnistości Birbeka w obrębie cytoplazmy, zmniejszeniem ekspresji antygenów HLA-DR na ich powierzchni (20). Niewątpliwie pewną rolę w powyższych przemianach może odgrywać TNF-α, który hamuje migrację komórek Langerhansa w głąb skóry, a następnie do regionalnych węzłów chłonnych. Zaobserwowano, że promienie UVB zmieniają również funkcję naskórkowych komórek Langerhansa w ich podstawowej czynności jaką jest prezentacja antygenu. Dzieje się to głównie na drodze zaburzenia aktywacji związanej z interakcją cząsteczki B7 na powierzchni komórki Langerhansa, a cząsteczką CD28 na powierzchni limfocytów T. Opisane zjawisko nie dotyczy działania promieniowania UVA (21). Ponadto IL-10 hamuje prezentowanie antygenu przez komórki Langerhansa i zmniejsza odpowiedź na antygeny kontaktowe (22).

Pod wpływem promieniowania UVB dochodzi do pobudzenia keratynocytów. Komórki te syntetyzują i wydzielają cytokiny wpływające na równowagę immunologiczną w skórze (23). Reakcje zapalne wywołane promieniami nadfioletowymi zależą głównie od IL-1, IL-10, IL-12, INF-γ i TNF-α. Cytokiny te pobudzają swoiste receptory powierzchniowe na komórkach docelowych. Dlatego też dochodzi m.in. do zwiększonej ekspresji cząstek adhezyjnych ICAM-1 oraz zwiększonej syntezy antygenów II klasy MHC na keratynocytach (24). Sprzyja to migracji i gromadzeniu się komórek zapalnych w naskórku.


Od dawna sądzono, że większość zmian indukowanych promieniowaniem UV powstaje na skutek działania UVB. Niekorzystny wpływ promieniowania UVA jest znacznie mniej zbadany i wzbudza wiele kontrowersji. Obecnie wiadomo, że ekspozycja na UVA również zaburza liczbę i funkcje komórek prezentujących antygen, moduluje wydzielanie cytokin kontrolujących układ immunologiczny, lecz również inicjuje powstawanie wolnych rodników i aktywnych form tlenu (25). Działanie UVA wiąże się z zapoczątkowaniem w naskórku izomeryzacji cis kwasu urokainowego. Ten endogenny związek jest czynnikiem o działaniu supresorowym, powstającym w warstwie rogowej naskórka pod wpływem promieniowania ultrafioletowego. Kwas urokainowy jest pochodną histydyny, występuje w naskórku w formie trans i jest głównym składnikiem warstwy rogowej naskórka absorbującym ultrafiolet. Po napromienieniu dochodzi do izomeryzacji i powstania jego formy cis, która prawdopodobnie indukuje wydzielanie TNF-α, pośrednio zaburzającego czynność komórek Langerhansa (26).

Promieniowanie nadfioletowe prowadzi do uszkodzenia DNA komórki, a co się z tym wiąże do mutacji genowych. Badania ostatnich lat wykazują, że  ryzyko rozwoju raków skóry jest uzależnione głównie od przewlekłej ekspozycji na promieniowanie UVB. Istnieją również doniesienia, dotyczące roli UVA w kancerogenezie (27, 28).  Wykazano, że UVA i UVB uszkadzają DNA komórki na drodze dwóch różnych mechanizmów. UVB prowokuje mutacje w obrębie protoonkogenów, genów regulujących różnicowanie i wzrost komórek. Doprowadza również do mutacji antyonkogenów, genów hamujących transformację nowotworową, z których najistotniejszą rolę odgrywa supresorowy gen p53. Wykazano, że w większości przypadków raka skóry wywołanych promieniowaniem słonecznym występowały mutacje w obrębie tego genu, co sugeruje jego istotną rolę w powstawaniu nowotworów skóry (29). Mutacje te prowadzą do niekontrolowanego powielania zmienionych nukleotydów. Jeśli uszkodzone pod wpływem promieniowania nadfioletowego DNA nie zostanie naprawione dochodzi do utrwalonych mutacji w sekwencji DNA. Dlatego też immunosupresja indukowana przez UV ma istotne znaczenie w karcynogenezie. Doprowadza bowiem m.in. do zmniejszenia odporności gospodarza na wzrost guza.

Uszkodzenie nici DNA pod wpływem UVA związane jest z miejscowym tworzeniem wolnych rodników: nadtlenku wodoru, anionu nadtlenowego, tlenu atomowego. Powstają one w wyniku absorpcji fotonów przez endogenne substancje uczulające na światło. Często prowadzą do mutacji i aberracji chromosomowych. W warunkach fizjologicznych powyższe zaburzenia są natychmiast usuwane, lecz gdy istnieje dysfunkcja enzymatyczna dochodzi do uszkodzenia komórki i kancerogenezy (29). Sugeruje się, że mechanizm ten może przyczyniać się do powstawania nowotworów skóry u osób poddanych przewlekłej ekspozycji na działanie promieniowania nadfioletowego. Ponieważ w ostatnich latach bardzo znacznie wzrosła zachorowalność na nowotwory skóry, szczegółowe poznanie wpływu promieniowania nadfioletowego na skórę i jej układ immunologiczny stworzy możliwość zwiększenia działań profilaktycznych u zdrowych osób.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO:

1.    Debenedictis C., Joubeh S., Zhang G., Barria M., Ghohestani R.F.: Immune functions of the skin. Clin. Dermatol., 2001, 19, 573-85.

2.    Bos J.: The skin as an organ of immunity. Clin. Exp. Immunol., 1997, 107, suppl 1, 1-3.

3.    Yoshie O., Imai T., Nomiyama H.: Chemokines in immunity. Adv. Immunol., 2001;78, 57-110.

4.    Steinhoff M., Brzoska T., Luger T.A.: Keratinocytes in epidermal immune responses. Curr. Opin. Allergy. Clin. Immunol.,  2001, 1, 469-76.

5.    Lunger T. A.: The epidermis as a source of immunomodulating cytokines. Period. Biolog., 1991, 93, 97-104.

6.    Nickoloff B.J.: Pathophysiology of cutaneous inflammation. Arch. Dermatol. Res., 1992, Suppl. 284, 10-11.

7.    Hunyadi J., Simon M., Dobozy A.: Immune-associated surface markers of human keratinocytes. Immunol. Lett., 1992, 31, 209-216.

8.    Cumberbatch M., Dearman R., Griffiths C., Kimber I: Langerhans cell migration.  Clin. Exp. Immunol., 2000, 25, 413-418.

9.    Wang B., Amerio P., Sauder D.: Role of cytokines in epidermal Langerhans cell migration. J. Leukoc. Biol. 1999, 66, 33-39.

10.    Majewski S.: Układ immunologiczny skóry. W: Jakóbisiak M. Immunologia. Wyd. Nauk. PWN, Warszawa, 1995, 361-376.

11.    Kunkel E.J., Butcher E.C.: Chemokines and the tissue-specific migration of lymphocytes. Immunity, 2002, 16, 1-4.

12.    Griffiths C.E.: Cutaneous leukocyte trafficking and psoriasis. Arch. Dermatol., 1994, 130, 494-499.

13.    Holikova Z., Hercogova J., Pizak J., Smetana K.J.: Dendritic cells and their role in skin-induced immune responses. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2000, 15, 110-111.

14.    Bhushan M., Cumberbatch M., Dearman R.J., Andrew S.M., Kimber I., Griffiths C.E.: Tumour necrosis factor-alpha-induced migration of human Langerhans cells: the influence of ageing. Br. J. Dermatol.,  2002, 146, 32-40.

15.    McLellan A.D., Heiser A., Sorg R.V., Fearnley D.B., Hart D.N.: Dermal dendritic cells associated with T lymphocytes in normal human skin display an activated phenotype. J. Invest. Dermatol., 1998, 111, 845-849.

16.    Jakob T., Ring J., Udey M.C.: Multistep navigation of Langerhans/dendritic cells in and out of the skin. J. Allergy Clin. Immunol.:  2001, 108, 688-96.

17.    Bos J.D., DeBoer O.J., Tibosch E., Das P.K., Pals S.T.: Skin-homing T lymphocytes: detection of cutaneous lymphocyte associated antigen (CLA) by HECA-452 in normal human skin. Arch. Dermatol. Res., 1993b, 285, 179-183.

18.    Breuckmann F., Pieck C., Kreuter A., Bacharach-Buhles M., i wsp.: Opposing effects of UVA1 phototherapy on the expression of bcl-2 and p53 in atopic dermatitis. Arch. Dermatol. Res, 2001, 293, 178-183.

19.    Ullrich SE.: Photoimmune suppression and photocarcinogenesis. Front. Biosci.,  2002, 7, 684-703.

20.    Grewe M.:  Chronological ageing and photoageing of dendritic cells. Clin. Exp. Dermatol., 2001, 26, 608-612.

21.    Ditmar H.C., Weiss J.M., Termeer C.C., Denfeld R.W., Wanner M.B. I wsp.:  In vivo UVA-1 and UVB irradiation differentially perturbs the antigen-presenting function of human epidermal Langerhans cells. J. Invest. Dermatol.,  1999, 112, 322-325.

22.    Rivas J.M., Ulrich S.E: Systemic supression of delayed type hypersensitivity by supernatants tram UV-irradiated keratinocytes: an essential role for keratinocyte-derived IL-10. J. Immunol., 1992, 149, 3865-3871.

23.    Yarosh D., Both D., Kibitel J., Anderson C., Elmets C., Brash D., Brown D.: Regulation of TNF alpha production and release in human and mouse keratinocytes and mouse skin after UV-B irradiation. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., 2000, 16, 263-270.

24.    Krutman J.: Therapeutic photoimmunology: photoimmunological mechanisms in photo(chemo)therapy. J. Photochem. Photobiol. B., 1998, 10, 159-164.

25.    Ullrich S. : Modulation of immunity by ultrafiolet radiation: key effects on antigen presentation. J.Invest. Dermatol., 1995, 105, 30-36.

26.    Norval M.: Effects of solar radiation on the human immune system. J. Photochem. Photobiol  B ,  2001, 63, 28-40.

27.    Matsumura Y., Ananthaswamy H.N.: Molecular mechanisms of photocarcinogenesis. Front. Biosci.,  2002, 7, 765-783.

28.    Scherschun L., Lim H.W.: Photoprotection by sunscreens. Am. J. Clin. Dermatol.,  2001, 2, 131-134.

29.    Berneburg M., Krutmann J.: Photoimmunology, DNA repair and photocarcinogenesis. J. Photochem. Photobiol. B., 2000, 54, 87-93.

..............................................................................................................................................................

* Adres autora:

dr n. med. Ewa Fornalczyk-Wachowska
Zakład Medycyny Fizykalnej Katedry Rehabilitacji UM
ul. 6-Sierpnia 71,
90-645 Łódź,
tel.: 601 96 69 44,
e-mail: awefor@poczta.onet.pl

Praca recenzowana

Wpłynęło: 04. 01. 2007 r.
Zaakceptowano: 21. 02. 2007 r.