Terapia fotodynamiczna jest stosunkowo nową techniką leczenia zmian przednowotworowych i nowotworowych. Wykorzystuje ona współdziałanie fotouczulaczy, selektywnie zgromadzonych w komórkach nowotworowych oraz światła monochromatycznego o niskich i średnich energiach (1). Metoda ta daje możliwości zarówno leczenia radykalnego jak i paliatywnego. Szczególne zastosowanie znalazła w radykalnym leczeniu stanów przednowotworowych i nowotworowych skóry, a także wtórnych, przerzutowych  guzów skóry.

W diagnostyce fotodynamicznej wykorzystywany jest efekt wzbudzania endogennych związków porfirynowych (diagnostyka autofluorescencyjna – Laser Induced Fluorescence – LIF) oraz egzogennych fotouczulaczy o budowie porfirynowej, głównie bazujących na użyciu kwasu 5-delta-aminolewulinowego, który jest prekursorem protoporfiryny IX (6). Metoda ta pozwala na ukazanie obszaru zmienionego nowotworowo na tle zdrowej tkanki oraz określenie granicy zmiany, bez naruszenia ciągłości skóry. Zastosowanie kamer o wysokiej czułości umożliwia obrazowanie w czasie rzeczywistym zjawisk fluorescencyjnych oraz wykonywanie pomiarów natężenia fluorescencji z jednoczesną analizą spektralną.

Diagnostyka autofluorescencyjna i terapia fotodynamiczna stosowana jest obecnie w schorzeniach: dermatologicznych, laryngologicznych, pulmonologicznych, ginekologicznych, urologicznych, neurologicznych, chorobach przewodu pokarmowego oraz stomatologicznych (4, 6).

Ze względu na brak inwazyjności, niewielkie i rzadkie efekty uboczne oraz dobrą tolerancję terapii przez pacjentów, istnieje możliwość wykorzystania diagnostyki i terapii fotodynamicznej w leczeniu uzdrowiskowym.

Leczenie metodą fotodynamiczną, polega na stosowaniu fotosensybilizatorów. Do najczęściej stosowanych fotouczulaczy w PDT i PDD należą pochodne hematoporfiryny.

Substancje te cechują się właściwościami fluorescencyjnymi, po wzbudzeniu światłem  o długości fali 400 nm, emitując kwanty promieniowania w zakresie barwy czerwonej. Zjawisko to wykorzystuje się w diagnostyce fotodynamicznej. Natomiast pod wpływem fal świetlnych o długości ok. 630 nm indukują w tkance nowotworowej powstawanie utleniających czynników toksycznych o charakterze rodników tlenowych, co wykorzystujemy w terapii fotodynamicznej.

Znane są również inne substancje o swoich charakterystycznych właściwościach wzbudzania, zarówno fluorescencji jak i reakcji fotodynamicznej. Należą do nich: pochodne rodaminy, ftalocjanin oraz chlorofilu (4, 6).

Diagnostyka fluorescencyjna jest wskazana w ocenie klinicznie podejrzanych znamion skórnych oraz zmian przednowotworowych i nowotworowych o mnogiej lokalizacji, wtedy gdy zmiany te są podobne morfologicznie do zmiany pierwotnej, potwierdzonej histopatologicznie. Bardzo istotnym wskazaniem do przeprowadzenia terapii fotodynamicznej jest próba kwalifikacji do zabiegu PDT na podstawie wykazania wystarczającej akumulacji w tkance protoporfiryny IX.

W przypadku zmian w narządach życiowo ważnych lub narządach zmysłu w miejscach, gdzie niemożliwe jest pobranie wycinka histopatologicznego, ocena fluorescencji ułatwia określenie granic tkanek zdrowych i nowotworowych, a także ułatwia określenie rozległości zmiany (6).

Wskazaniem do badania fluorescencyjnego, jest także określenie fluorescencji zmian skórnych o niejasnym charakterze, nie kwalifikujących się do pobrania wycinka do badania histopatologicznego, a zakwalifikowanych do leczenia fotodynamicznego paliatywnego.

Diagnostyka auto- i fluorescencyjna jest wskazana w ocenie efektów leczenia oraz dalszej kontroli chorych po ujemnym wyniku histopatologicznym, po zakończonym leczeniu fotodynamicznym, w ocenie radykalności innych form terapii, jak leczenie chirurgiczne, RTG- terapia, krioterapia, oraz w nieinwazyjnym poszukiwaniu ognisk przerzutowych.

Jak wspominaliśmy PDD i PDD znalazły zastosowanie w wielu dyscyplinach medycyny. Diagnostyka i terapia fotodynamiczna w dermatologii znajdują największe zastosowanie w schorzeniach onkologicznych. Wskazaniami do terapii są stany przednowotworowe skóry i śluzówek, takie jak np. rogowacenie starcze, choroba Bowena, choroba Pageta o lokalizacji poza gruczołem piersiowym, nowotwory skóry, takie jak: BCC (basal cell carcinoma), SCC (squamous cell carcinoma), ziarniniak grzybiasty oraz inne choroby, takie jak: trądzik różowaty, trądzik oporny na inne formy terapii, łysienie plackowate, świetlne zapalenie czerwieni warg, kłykciny kończyste, łuszczyca oraz zmiany, które nie kwalifikują się do alternatywnych metod leczenia, ze względu na ich lokalizację, rozmiar, wieloogniskowość czy inwazyjność (3).

Wśród chorób pulmonologicznych, diagnostykę fotodynamiczną stosujemy na przykład celem oceny stopnia zaawansowania klinicznego procesu nowotworowego przed zabiegiem chirurgicznym, u palaczy jako badanie profilaktyczne, u chorych po zabiegu operacyjnym usunięcia płata lub całego płuca z powodu raka płuc, gdy występuje konieczność sprawdzenia stanu histopatologicznego błony śluzowej dróg oddechowych.

Natomiast terapię fotodynamiczną, stosujemy u chorych z rakiem odoskrzelowy in situ, gdy istnieją bezwzględne przeciwwskazania do innej formy leczenia, np. zabiegu chirurgicznego i/lub radioterapii oraz jako leczenie paliatywne raka odoskrzelowego, zwężającego światło oskrzela główne i/lub tchawicę, czy w przypadku wieloogniskowej dysplazji dużego stopnia (3).

W przypadku schorzeń przewodu pokarmowego, PDD i PDT stosujemy między innymi, u pacjentów z  wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, polipami jelita grubego, po częściowej resekcji jelita z powodu raka, jeśli dodatkowo istnieją nowe wskaźniki wznowy procesu nowotworowego. Diagnostyka fotodynamiczna szczególnie „sprawdza się” w kontrolnych badaniach kolonoskopowych w przypadku raka jelita grubego lub gdy u chorego istnieje zwiększone ryzyko genetycznego raka jelita grubego. Terapia fotodynamiczna natomiast, w celu paliatywnego leczenia raka przełyku, raka jelita grubego, jako leczenie z następowym zabiegiem chirurgicznym, oraz całkowitego usunięcia dysplazji w przełyku Barretta (3).

W schorzeniach ginekologicznych diagnostykę fotodynamiczną wykorzystujemy u pacjentek z patologicznym wynikiem wymazu cytoonkologicznego z szyjki macicy, w przypadku radykalnego zabiegu operacyjnego z powodu raka sromu z cechami makroskopowymi wznowy procesu chorobowego, u chorych z liszajem twardzinowym, a także w przypadku infekcji wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV).

PDT znalazła zastosowanie głównie do zmian powierzchownych  na sromie czy kroczu, do miejscowego leczenia wznowy nowotworu sromu nie kwalifikującego się do ponownego leczenia operacyjnego, a także przy braku zgody pacjentki, na jakiekolwiek leczenie operacyjne (3, 6).

W przypadku schorzeń urologicznych diagnostykę PDD stosujemy u pacjentów z wysokim prawdopodobieństwem raka in situ, gdy bez ewidentnej przyczyny i/lub cech zapalenia pęcherza moczowego krwiomocz nie ustępuje po co najmniej 3-miesięcznej kuracji farmakologicznej.

U chorych po przezcewkowej elektroresekcji guza prostaty, celem weryfikacji doszczętności zabiegu, a także w przypadku znalezienia ewentualnych nowych lokalizacji guza lub jako kontrolne badania  po terapii kombinowanej. Natomiast u pacjentów, u których zakończono proces leczenia raka pęcherza moczowego, a obecnie w badaniu cytologicznym obserwuje się cechy dysplazji lub inne stany przednowotworowe stosujemy terapię fotodynamiczną (3).

W terapii fotodynamicznej wykorzystywane jest współdziałanie światła, fotouczulacza selektywnie zgromadzonego w tkance nowotworowej oraz tlenu. Działanie przeciwnowotworowe PDT opiera się na czterech mechanizmach: bezpośredniego działania cytotoksycznego, reakcji pośredniej tj. wytwarzanie tlenu singletowego z następowym utlenianiem substratu, okluzją naczyń krwionośnych i limfatycznych, oraz wpływem na odpowiedź immunologiczną i zapalną organizmu (2, 4). Zabieg PDT przebiega etapowo. Pierwszym etapem jest aplikacja fotouczulacza, która może odbywać się miejscowo (w postaci maści) lub ogólnie (doustnie oraz dożylnie w postaci roztworu, gdy zmiana jest rozległa). W przypadku zmian skórnych małych, kwas deltaaminolewulinowy jest aplikowany miejscowo w postaci 10-20% maści.

Cienką warstwą pokrywa się zmianę oraz  margines ok. 2 mm tkanki zdrowej. Substancje czynne preparatu, przenikają do warstw naskórka, penetrując obszar nowotworu i absorbując się w komórkach guza. W czasie ok. 4-8 godzin po aplikacji, następuje akumulacja fotouczulacza w postaci protoporfiryny IX. Komórki nowotworowe akumulują znacznie większe stężenia fotouczulacza niż tkanki niezmienione, co skutkuje selektywnością leczenia PDT (5). W czasie ok. 4-8 godzin po aplikacji dokonywane jest naświetlanie zmiany laserem o długości światła odpowiadającej długości pasma wzbudzania wybranego fotouczulacza. W przypadku protoporfiryny IX wzbudzanie zachodzi pod wpływem światła o długości fali ok. 630 nm o energii ok. 100J-200J/cm2 (2, 6). Po zabiegu fotodynamicznym dochodzi do zniszczenia wierzchnich warstw naświetlanej zmiany. Powstała rana goi się w zależności od jej powierzchni oraz głębokości w czasie od ok. 7 dni do kilku tygodni. Po zagojeniu rany oraz regeneracji naskórka można powtórzyć leczenie.

Zalety stosowania PDD i PDT to: wysoki wskaźnik wyleczalności, doskonały efekt kosmetyczny oraz wybiórcze niszczenie tkanek nowotworowych.

Ponadto do zalet terapii fotodynamicznej zaliczamy: nieinwazyjność i możliwość stosowania jako procedury ambulatoryjnej, czy w placówkach uzdrowiskowych, dobrą tolerancję, możliwość leczenia zmian wieloogniskowych oraz stosowanie na dużej powierzchni skóry, umożliwiając leczenie licznych ognisk chorobowych w trakcie jednej wizyty pacjenta, możliwość wielokrotnego stosowania bez ogólnego działania toksycznego, wysoką skuteczność zależną od typu zmiany i stadium zaawansowania oraz brak działania mutagennego.

Nie zaobserwowano wytwarzania oporności na fototerapię czy wielokrotne stosowanie tego samego fotouczulacza (4). PDT nie musi być podstawowym sposobem leczenia. Może ona jednoczasowo towarzyszyć i wspomagać inne formy leczenia, bez konieczności rezygnacji z którejkolwiek z nich.

Jak każda metoda i ta ma swoje ograniczenia i efekty uboczne, jednak w porównaniu z efektami leczniczymi jakie otrzymujemy w wyniku terapii fotodynamicznej, efekty uboczne są niewielkie. Ograniczenia to mała penetracja światła w głąb zmiany chorobowej (około 3-5 mm), dlatego też metoda ta stosowana jest głównie w przypadku zmian powierzchownych in situ i dostępnych bezpośredniemu działaniu światła laserowego. Wielu naukowców i badaczy próbuje pokonać tę barierę i prowadzone są szeroko zakrojone badania, nad wykorzystaniem tak zwanej interstycjalnej PDT, czyli wewnątrztkankowej terapii laserowej, w leczeniu guzów głęboko naciekających oraz zmian podskórnych.

Efekty uboczne metody, takie jak: swędzenie, uczucie ściągania, palenia, obrzęk, rumień lub niewielki ból (zwykle ustępują do 48 godzin po terapii). Nadwrażliwość na światło, po parenteralnym podaniu fotouczulacza czy zmiany barwnikowe, są zjawiskiem rzadkim i z reguły utrzymują się krótko.

Możliwość wykorzystania tej metody w leczeniu uzdrowiskowym, wiąże się z jej małą inwazyjnością oraz jej dobrą tolerancją przez pacjentów. Stosuje się ją jako metodę przedłużającą życie, a także co bardzo ważne, jako metodę poprawiającą jakość życia chorego, o czym się często zapomina, stosując alternatywne metody leczenia schorzeń nowotworowych (7).

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Podbielska H. i wsp.: Diagnostyka i terapia fotodynamiczna, Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2004.

2.     Kawczyk-Krupka A.: i wsp.: Terapia fotodynamiczna i jej znaczenie immunomodulujące w leczeniu chorób skóry i leukoplakii jamy ustnej. Inżynieria Biomedyczna – Acta Bio-Optica et Informatica Medica, Vol. 7, 2001, s. 67-72.

3.    Sieroń A. i wsp.: Proponowane standardy diagnostyki autofluorescencyjnej i fotodynamicznej oraz terapii fotodynamicznej. Inżynieria Biomedyczna – Acta Bio-Optica et Informatica Medica, Vol. 8, 2002, s.135-137.

4.     Sieroń A., Adamek M.: Nowe oblicze światłolecznictwa – diagnostyka fluorescencyjna i fotochemoterapia cz.I. Chirurgia Polska 1999, 1, 2, 91-99 ISSN 1507-5524, s. 91-178.

5.     Chlebda M. i wsp.: Zastosowanie spektroskopii fluorescencyjnej w diagnostyce i terapii fotodynamicznej pacjentów ze zmianami nowotworowymi skóry. Inżynieria Biomedyczna – Acta Bio-Optica et Informatica Medica, Vol. 8, 2002, s. 29-34.

6.     Kawczyk-Krupka A. i wsp.: Diagnostyka (PDD) i terapia fotodynamiczna (PDT). Balneologia Polska, tom XLI, rok 1999, zeszyt 1-2, s. 30-36.

7.     Skiba K. i wsp.: Nowe możliwości leczenia fotodynamicznego nowotworów – terapia kombinowana.  Balneologia Polska, lipiec-wrzesień 2007, s. 160-165.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Ewa Mazur
ul. Niedziałkowskiego 67c/8
41-800 Zabrze
Tel. 509-351-012
e-mail: ewamazur23@o2.pl

Artykuł otrzymano: 04.06.2009 r.
Zaakceptowano do druku: 15.07.2009